实验室培育血液

纵观人类历史，我们一直在探索延长寿命的方法。无论是通过更健康的生活方式、锻炼、科学进步还是改善饮食，人类始终在寻找长生不老药，永葆青春之泉。这种渴望以各种形式融入我们的历史和文化神话中，其中一些方法——我们不妨说——比其他方法更健康。有趣的是，这种对长寿乃至永生的追求，有时会聚焦于我们每个人都拥有的一个身体组成部分——血液。从古代放血疗法“平衡体液”，到那些饮用放血疗法的人的故事（例如瓦拉几亚亲王弗拉德三世，又名“穿刺者弗拉德”和“弗拉德·特佩斯”），血液在那些对抗死亡的人们身上都扮演着核心角色。而弗拉德·特佩斯，这位布拉姆·斯托克经典小说《德古拉》的原型人物，并非唯一采取此类措施的历史人物。鲜为人知的特兰西瓦尼亚伯爵夫人伊丽莎白·巴托里，其家族在十六世纪后半叶统治着该地区，据说她曾用人血来保持容颜和青春。无论这究竟是历史还是传说，都体现了这种对我们生命维持系统至关重要的体液的强大力量——既是字面意义上的，也是象征意义上的。而且，无论肤色、信仰、出身、阶级、性别或地位如何，人血都是我们共同拥有的。它是我们人性的标志——毕竟，正如莎士比亚笔下的夏洛克在《威尼斯商人》中所说：“你刺我们一下，我们岂不会流血吗？”(1)

但血液在当今自然灾害、疫情和动荡的社会环境中也日益短缺。据《纽约时报》报道，“几个月的社交隔离和居家隔离令导致献血人数减少，医护人员表示，办公室、学校和教堂的献血活动也大规模取消。”(2) 美国红十字会的克里斯·赫鲁达估计，血液库存下降了约50%，这尤其令那些预见到另一场潜在灾难即将发生的人们感到担忧。尽管鼓励献血者参与这项利他主义的献血活动并非易事，但这仍然是目前补充国家血液供应的主要途径。美国红十字会在今年早些时候的一份新闻稿中表示，“我们将继续鼓励健康人士在未来几周内预约并按时献血，以确保在疫情期间血液供应稳定。”红十字会的每个献血活动和献血中心都遵循最高的安全和感染控制标准，并已采取额外预防措施，以确保红十字会献血者、员工和志愿者的健康。献血对于保障我们社区的健康至关重要。血液需求持续不断，而志愿者献血者是需要血液的人的唯一来源。由于这场抗击新冠病毒的战斗何时结束尚不明朗，红十字会需要献血者和献血活动组织者的帮助，以维持未来数周的充足血液供应。红十字会还表示，“现在是我们彼此关爱的时候。”(3) 此外，这或许也是一个让我们重新审视那些我们习以为常却又至关重要的事物的时刻。我们对这种物质究竟了解多少？它的成分是什么？有没有办法在人体外合成它？让我们仔细探究一番……

我们所说的血液由两部分组成——“有形成分”和血浆。血浆是一种水状物质，其中溶解着蛋白质、电解质、矿物质和脂肪，约占血液体积的55%。剩余的物质——即所谓的有形成分——由骨髓中的造血干细胞（HSC）生成。根据美国国立卫生研究院（NIH）的说法，这些造血干细胞可以“分化成多种特化细胞，可以从骨髓动员到循环血液中，并可以经历程序性细胞死亡，即细胞凋亡——一个有害或不需要的细胞自我毁灭的过程。”(4) 有形成分在生成过程中分为三种不同的类别：红细胞、白细胞和血小板，每种细胞都具有不同的形态和功能。

红细胞，也称红血球（RBC），是血液中数量最多的细胞。它们双凹的形状提供了最大的表面积，有利于气体扩散，从而通过毛细血管将氧气（以及少量二氧化碳）输送到全身。红细胞没有细胞核，而是充满了血红蛋白，这种分子能够捕获和释放氧气。当我们想到“血液”时，最先想到的就是这些细胞，但它们只是血液整体的一部分。

白细胞（WBC），也称白血球，其功能远比粉红色的血细胞复杂得多。从分泌组胺和肝素，到产生抗体，再到对抗外来细胞和清除感染部位，白细胞利用一种称为白细胞渗出的过程，穿过毛细血管壁渗透到组织中。根据细胞质内是否含有颗粒，白细胞可分为两大类：粒细胞和无粒细胞。最常见的粒细胞是吞噬性中性粒细胞（负责清除外来微生物），最常见的无粒细胞是淋巴细胞，它在免疫系统中发挥着重要作用。

当你以为血液成分和化学性质已经足够引人入胜时，血小板的出现会让你大吃一惊。血小板，俗称“血小板”，实际上并非完整的细胞，而是骨髓中发育的大型巨核细胞的碎片。血小板天性喜欢聚集，它们会成群结队地聚集在一起，以加固血管损伤并启动血栓的形成。

那么，除了我们是信息极客之外，我们为什么要如此详细地探讨血液成分呢？答案很简单：血液是一种复杂的物质，由于我们自身就能自然产生血液，因此人们常常低估了它的复杂性。然而，正如日本血小板生产商Megakaryon所发现的那样，在实验室条件下合成血液确实面临着独特的挑战。该公司在其京都研发中心的专用洁净室中，采用“严格按照良好生产规范（GMP）执行质量控制措施”的方式进行血小板的商业化生产。GMP遵循《药品及准药品生产控制和质量控制标准大臣条例》的要求。(5) 这些要求规定，在处理血液制品时必须使用全套个人防护装备（PPE），从基本的防护服到高效空气过滤器（HEPA）再到生物安全柜——这种封闭式实验室手套箱可提供高达4级的安全防护。这种级别的个人防护装备不仅对于保护人员和环境是必要的，而且对于产品本身也是必要的，因为就血液制品而言，保护原材料是一个令人担忧的问题。

正如我们前面提到的，血小板作为凝血因子发挥着至关重要的作用，在外科手术中被广泛应用。然而，在体外，血小板的存活时间仅为四天，而Megakaryon公司正致力于解决这一难题。该公司已开发出利用诱导多能干细胞（iPS细胞）生成血小板的技术，目前也在研究大规模生产半定制细胞的方法。这是什么意思呢？就像血液根据抗原类型分为A、B、AB或O型一样，白细胞也需要进行类似的分类。当患者接受反复输血时，虽然可以控制红细胞类型，但输血中存在的人类白细胞抗原（HLA）可能与患者自身的白细胞不相容。如果发生这种情况，就会引发抗体反应，导致患者出现HLA交叉反应。理想情况下，预防HLA交叉反应的最佳方法是找到HLA匹配的供体，但找到匹配供体的统计概率很低。此外，每次输血需要2000亿至3000亿个白细胞才能生产一剂血小板——对于一次输血而言，这是一笔相当大的投入，但Megakaryon公司希望通过其“稳定生产安全且低成本的血小板”来解决这个问题。(6) 安全且低成本，嗯……

现在回到实验室制造血液的大局，该领域主要由两个研究领域主导：全氟碳化合物 (PFC) 和血红蛋白氧载体 (HBOC)。

据位于加州洛杉矶的非营利组织太平洋心肺血液研究所（Pacific Heart, Lung, And Blood Institute，简称PFCs）称，全氟化合物（PFCs）是第一代人工血液制品，也是研究最为广泛的产品。PFCs化学性质稳定，由含氟和含碳物质制成，其将氧气从肺部输送到组织的效率甚至高于血浆。输注后，PFCs在体内的存活时间约为48小时，之后需要再次输注。然而，尽管这一切听起来都很美好，但该研究所指出，在其列出的五种PFCs中，只有一种获得了批准，而且该批准仅限于墨西哥和俄罗斯。

然而，血型氧合酶（HBOC）似乎更有前景。它们以通用的O型阴性血型生产，经过灭菌处理，可杀死病毒和细菌，无需冷藏即可保存12-36个月，且不太可能在患者体内引发免疫反应。Oxyglobin就是一种HBOC，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟委员会的批准，专门用于治疗犬类贫血。虽然它本身并非治愈方法，但可用于“在治疗贫血病因期间为患者提供必要的临时代谢支持”。(6) 作为一种“常温保存”的产品，Oxyglobin无需交叉配血，可以静脉注射给任何血型的犬只。同样，对于贫血的人类患者，Hemopure是一种与所有血型相容的HBOC。该产品源自纯化的戊二醛聚合牛血红蛋白 (Hb)，保质期长达三年。据计算，“按克计算，Hemopure 在恢复严重急性贫血后基线组织氧合方面的效力约为储存或新鲜红细胞血红蛋白的三倍。”(7) 该产品采用无菌柔性输液袋包装，可通过任何标准静脉输液管给药，似乎是异体红细胞的理想替代品，并且早已在南非获准使用。然而，在美国，该产品尚未获得 FDA 批准。据制造商 HbO 2 Therapeutics（一家位于宾夕法尼亚州索德顿的公司）称，Hemopure 被视为“一种研究性新药 […] 尚未获得 FDA 批准用于任何人体用途，因此只能通过临床试验或扩大使用（有时称为同情用药）获得。”(8)